研究分野

ようこそ疾患エピゲノム制御分野へ

私たちの研究室は、平成30年4月にスタートしました。私(大口 裕人)はこれまでHarvard大学医学部Dana-Farber癌研究所Anderson研究室にリサーチフェロー、インストラクターとして留学し、造血器悪性腫瘍のひとつ多発性骨髄腫の病態基盤の研究を行って参りました。Anderson先生をはじめ、これまでお世話になりましたたくさんの先生、先輩、友人、ラボの皆様に深謝致します。

　私たちの研究室では、多発性骨髄腫を中心に造血器悪性腫瘍の病態本質の解明を目指した研究、さらには新規治療法開発に向けたトランスレーショナル研究まで進めていきたいと考えています。挑戦的な研究を展開し、この熊本大学生命資源研究・支援センターから新しい研究成果を世界に発信していきたいと考えております。何卒よろしくお願い申し上げます。

研究目的

今世紀に入り、造血器悪性腫瘍を初めとするがんの治療成績は、分子標的療法（病態に関与する分子やシグナル経路を直接標的とする治療法）の登場により飛躍的に向上しています。この背景には、疾患の病態を基礎的な研究により明らかにしてきたことが挙げられます。しかしながら、未だに多くのがんは治癒不能であり、その病態の理解も十分ではありません。最近の研究により、がんの分子病態にはゲノム変化のみでなくエピゲノム変化（DNA塩基配列の変化を伴わない情報の変化）が深く関わっていることがわかってきています。私たちの研究室では、造血器悪性腫瘍の新規治療法開発に向け、エピゲノム制御異常を含めた包括的な病態の理解を目指した研究を行っていきます。

研究課題

1．骨髄微小環境を介する多発性骨髄腫エピゲノム制御異常の解明

多発性骨髄腫は、B細胞の最終分化段階である形質細胞の性質を有する悪性腫瘍です。多発性骨髄腫の予後は、プロテアソーム阻害薬、免疫調整薬(IMiDs)など新規治療薬の導入により改善していますが、未だに治癒は期待できず、新たな治療標的が模索されています。多発性骨髄腫の発症進展には、まず、非腫瘍性のクローナルな形質細胞の増殖段階であるMGUS、続いて、無症候性骨髄腫、さらに症候性骨髄腫へと進む多段階モデルが考えられていますが、その進展には、遺伝子学的な変化に加えて骨髄微小環境が関わり、それに伴うエピゲノム変化が重要な役割を果たすことが示唆されています。私たちは、骨髄腫細胞におけるヒストン修飾酵素の役割を検討してきましたが、骨髄腫細胞において、ヒストン脱メチル化酵素KDM3Aの発現がこの疾患の進展とともに上昇すること、また、骨髄間質細胞からの刺激で誘導されることを見出しました。そして、KDM3Aは、H3K9脱メチル化依存的に転写因子KLF2およびIRF4の発現を制御し、これら転写因子ネットワークと協調的に骨髄腫細胞生存維持に関わることを明らかにしました(Nat Commun 2016)。また、もう一つのヒストン脱メチル化酵素KDM6Bも骨髄間質細胞からの刺激により骨髄腫細胞で誘導され、骨髄腫細胞生存において重要な経路であるMAPK経路関連遺伝子を活性化し、骨髄腫細胞を維持することを明らかにしました(Leukemia 2017)。これらの結果は、骨髄腫細胞においてエピゲノム制御因子が骨髄微小環境からの刺激で誘導され、異常転写ネットワーク形成に寄与していることを示し、骨髄微小環境が骨髄腫細胞生存に有利なエピゲノム変化を誘導することを裏付けました。また、KDM5Aは、H3K4の脱メチル化を介してH3K4メチル化サイクルを循環させ、骨髄腫のドライバー遺伝子であるMYCの転写制御を助ける働きがあることを発見しました（Blood Cancer Discov 2021）。さらに、骨髄微小環境因子IL-6はB細胞関連転写制御因子POU2AF1、ELL2の誘導を介して、骨髄腫細胞に特徴的な未熟性を表す転写プログラムを駆動していることを見出しました（Blood Adv 2026）。私たちは、さらに骨髄微小環境が多発性骨髄腫の病態に与える影響をエピジェネティックスの観点から解明を目指していきます。

2. DIS3変異が多発性骨髄腫発症進展に果たす役割の解明

多発性骨髄腫の発症進展は、遺伝学的変化を背景にして起こります。まず、一次的な遺伝子学的イベントとして、MMSET、CCND1、c-MAFなどの脱制御を来すIGH転座、あるいは高2倍性が起こり、クローナルな形質細胞の増殖MGUSが起こります。そこに、2次的な遺伝子学的イベントであるNRAS、KRASに代表されるがん遺伝子、TP53などのがん抑制遺伝子の点変異や1p21コピー数増多、13番染色体欠失などのコピー数変化が加わり、骨髄腫は発症進展します。こうした遺伝学的変化は、ヒト骨髄腫サンプルの解析から明らかにされていますが、実際にこれら遺伝学的異常が骨髄腫を引き起こすかの個体レベルでの検証は十分に行われていいません。私たちは、ヒト骨髄腫検体で認められる反復変異のなかでDIS3変異に着目しています。DIS3変異はヒト骨髄腫検体においてKRAS、NRASに続いて高頻度で認められる反復変異であり、がん種のなかでは骨髄腫に比較的特徴的な変異です。DIS3はエクソゾーム複合体に含まれるRNaseであり、eRNAs, PROMTsを含む様々なRNAの品質管理や加工に関わっています。骨髄腫細胞で認められるDIS3変異は酵素活性部位に集中しており、酵母を用いた研究結果から機能喪失型変異であると想定されています。これまで細胞株を用いた研究でDIS3機能喪失はゲノム不安定性に関わることなどが報告されていますが、個体レベルでのDIS3の機能解析は十分に行われておらず、DIS3機能喪失が骨髄腫発症進展に果たす生物学的な役割については未だにわかっていません。私たちは、これまでにDis3遺伝子条件付きノックアウトマウスを作製し、Dis3がRNAストレスを緩和しDNA損傷を防ぐことで造血幹・前駆細胞を支持していることを明らかにしました（Blood Neoplasia 2024）。引き続き、DIS3の骨髄腫発症進展における役割を明らかにするため、研究を行っています。

メンバー

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連絡先

• 〒860-0811　熊本市中央区本荘2-2-1
  熊本大学　生命資源研究・支援センター　疾患エピゲノム制御分野
  TEL/FAX : 096-373-6852